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張永清研究組發現突觸穩態調控的結構基礎

  突触后谷氨酸受体减少会产生逆向信号诱导突触前神经递质释放的增加以维持突触传递功能,这個调控过程称为突触稳态。突触后受体如何跨突触逆向影响突触前结构和功能是神经生物学研究的核心科学问题。突触结构和功能的紊乱与精神分裂症、自闭症及智力发育迟缓等多种神经精神疾病密切相关,解析突触后谷氨酸受体如何调控突触前结构和功能的变化可以为相关疾病的治疗提供新思路。目前关于突触稳态调控的结构基础了解的很少。中國科學院遗传与发育生物学研究所张永清研究组与生物影像平台中心的降雨强研究组密切合作,以果蝇神经肌肉突触为模式体系,通过超分辨共聚焦显微成像和电子显微成像技术解析了突触后受体减少诱导突触前稳态过程的结构变化。 

 

  在野生型果蠅中,神經肌肉突觸活性區含有一個電子致密結構稱爲T-bar。細胞骨架蛋白Brp是哺乳動物CAST/ERC家族成員ELKS蛋白在果蠅中的同源蛋白。它是T-bar結構的關鍵組成成分,Brp缺失會導致活性區組裝缺陷。超分辨顯微成像顯示單個活性區含有單個Brp環。而該團隊研究發現,在果蠅神經肌肉突觸中,當谷氨酸受體GluRIIC減少時突觸前活性區蛋白Brp染色斑塊增大,超分辨結果顯示增大的Brp斑塊爲Brp多環結構,電鏡結果顯示單個活性區含有多個T-bar。電生理檢測顯示,在GluRIIC突變體神經肌肉突觸中,微興奮性電位強度降低但突觸前量子釋放量增加,表明GluRIIC突變體中發生了突觸前穩態調控。同時,在其它兩種誘導突觸前穩態的經典範式GluRIIA突變體和PhTx藥物抑制谷氨酸受體活性神經肌肉突觸中同樣檢測到Brp多環結構。這一結果提示在活性區形成Brp多環結構可能是突觸前穩態調控的結構基礎。過去十多年的研究表明細胞粘附分子對于突觸可塑性和突觸結構特異性組裝發揮重要作用。Neuroligin (Nlg)是一個重要的突觸後細胞粘附分子,與突觸前Neurexin (Nrx)分子相互連接,調控突觸結構正確組裝。果蠅中含有4neuroligin編碼基因,其中對于nlg1研究較多。該團隊通過遺傳學操作,結合超高分辨率顯微成像技術和電生理技術研究證明,Nlg1參與調控GluRIIC敲減時Brp多環結構的形成。 

 

  本研究揭示了突觸後受體減少導致突觸前穩態過程中的結構變化,並表明細胞粘附分子Nlg1參與調控该结构变化的形成,这一结果加深了我们对突触前稳态调控机制的理解。该研究于202038日在線發表在Journal of Neuroscience雜志(DOI:10.1523/JNEUROSCI.2002-19.2020)。張永清研究組博士生洪慧琳爲本文的第一作者。該研究得到國家自然科學基金和科技部項目的支持。 

 


上圖:GluRIICRNAiGluRIIChypo突變體突觸前Brp聚集形成Brp多環結構;
下圖:突觸後谷氨酸受體減少誘導突觸前穩態形成多
T-bar結構的機制模式圖